Репродуктивное здоровье девочек с ожирением
Известно, что сроки и темпы полового созревания не только генетически детерминированы, но и зависят от эпигенетических влияний, таких как уровень жизни, питание, соматические заболевания, физические и эмоциональные нагрузки.
Одним из значимых факторов, оказывающих влияние на половое созревание у детей, является содержание жировой ткани в организме. Причем на становление половой системы у детей оказывает воздействие как избыток жировой ткани, так и ее выраженный дефицит.
Такое действие связано в первую очередь с секреторной активностью адипоцитов, продуцирующих целый ряд биологически активных пептидов – адипоцитокинов, а также гормонов, ферментов, провоспалительных цитокинов и других активных веществ, которые играют разностороннюю роль в регуляции метаболизма человека, оказывают выраженное влияние как на саму жировую ткань, так и на репродуктивную систему.
Данные многих исследований свидетельствуют, что ожирение у девочек сопровождается более ранним началом полового развития, причем избыточный набор веса предшествует ему. Переедание в раннем детстве может способствовать ускорению полового созревания. Интересно отметить, что в данном исследовании такой эффект описан как у девочек, так и у мальчиков.
В эпидемиологическом исследовании, включавшем 1108 детей и подростков Московского региона и опубликованном в 2006 году, было выявлено статистически значимое влияние ИМТ на сроки полового созревания девочек. Возраст менархе в группе девочек с избыточной массой тела и ожирением составил соответственно 11,8 и 11,4 лет, что оказалось статистически значимо меньше, чем у детей с нормальной массой тела (12,5 лет). Исследователи также выявили нелинейную зависимость между ИМТ и началом пубертата у девочек. Так, снижение возраста менархе происходит при нарастании ИМТ, включая избыточную массу тела и легкую степень ожирения. В то же время у детей с более выраженными степенями ожирения (умеренного и патологического) отмечается противоположная тенденция: менархе наступает позже. Вероятно, это связано с тем, что при больших степенях ожирения, когда доля жировой ткани в организме превышает 26%, возникает значительное увеличение уровня эстрогенов в периферической крови, что затрудняет формирование обратной связи в системе «гипофиз–гонады» и снижает адекватную ответную продукцию гонадотропинов.
Можно предположить, что уменьшение возраста менархе связано с комплексом причин, среди которых наиболее важно, наряду с преобладанием белкового питания и повышенной его калорийностью, увеличение ИМТ.
При исследовании 147 девочек негроидной расы в возрасте 8–10 лет обнаружилось, что есть положительная корреляция между степенью развития молочной железы и ИМТ, а также окружностью талии и процентом жира в организме, по данным двухэнергетической рентгеноабсорбциометрии (DEXA).
Ключевым звеном в развитии многих нарушений у больных, страдающих ожирением, в том числе и нарушений полового развития, является инсулинорезистентность и компенсаторно развивающийся гиперинсулинизм. Рецепторы к инсулину, инсулиноподобному фактору роста обнаружены в гранулезных и тека-клетках, а также в стромальной ткани яичника. Инсулин стимулирует стероидогенез, а также повышает стимулирующее действие лютеинизирующего гормона через активацию его рецепторов. Кроме того, инсулин способен повышать чувствительность гонадотрофов гипофиза к действию гонадотропин-рилизинг-гормона, что, в свою очередь, также может стимулировать стероидогенез в яичниках. В конечном счете тормозится рост доминантного фолликула, это приводит к недостаточному пиковому выбросу ЛГ и эстрадиола, ановуляции. Подобная ситуация сопровождается гипопрогестеронемией и относительной гипоэстрогенемией. Недостаток эстрогенов, как правило, компенсируется за счет высокой экспрессии ароматаз, конвертирующих андростендион в эстрон (в большей степени) и тестостерон в эстрадиол. Интенсивность этого процесса прямо пропорциональна количеству жировой ткани. Кроме того, в висцеральной жировой ткани происходит конверсия эстрогенов друг в друга: 5% эстрона превращаются в эстрадиол и около 15% эстрадиола – в эстрон. Ингибируется этот процесс надпочечниковыми андрогенами (дегидроэпиандростерон и его сульфат).
Известна также способность избыточного количества инсулина ингибировать печеночный синтез глобулина, связывающего половые гормоны, а также синтез ИФР-1-связывающего белка в печени и яичниках, влияя таким образом на биодоступность половых гормонов.
Представляет интерес возможное влияние избытка жира на активацию надпочечниковых андрогенов. Ряд исследований указывает на роль инсулинорезистентности в патогенезе преждевременного адренархе, которое, в свою очередь, связано с повышенным риском возникновения синдрома поликистозных яичников в пубертате.
Еще одним важным связующим звеном между содержанием жира в организме и более ранним половым созреванием является лептин – гормон, продуцируемый жировой тканью. Природой предусмотрен механизм, реализуемый через содержание лептина и блокирующий функцию репродуктивной системы в периоды недостаточного питания. Вслед за снижением массы тела уменьшается уровень лептина, что приводит к снижению уровня гонадотропинов; это позволяет отсрочить наступление половой зрелости или приводит к ановуляции. Можно говорить, что лептин представляет собой «метаболические ворота для полового созревания». Таким образом, в онтогенезе увеличение количества жировой ткани в период полового созревания является подготовительным этапом, необходимым для деторождения.
Установленная взаимосвязь веса и становления половой системы у девочек привела к созданию в 1970 году R.Е. Frisch гипотезы «достижения критической массы тела», согласно которой для наступления менархе организму необходимо набрать пороговое количество жировой ткани, которое достигается при массе тела не менее 42–47 кг.
Наряду с ускорением темпов становления репродуктивной системы для девочек с ожирением характерно удлинение интервала становления менструального цикла и высокая частота гинекологической заболеваемости (доброкачественные заболевания яичников, эктопия шейки матки, дисбиозы гениталий.
Известно, что у пациенток с ожирением различные нарушения менструального цикла встречаются в четыре раза чаще, чем у женщин с нормальной массой тела. Кроме того, для пациенток с ожирением характерна гиперэстрогенемия, связанная как с избыточной конверсией андрогенов в эстрогены, возникающей за счет повышения ароматазной активности в жировой ткани, так и вследствие снижения концентрации секс-стероидсвязывающего глобулина, которое приводит к избытку свободных эстрогенов. На фоне гиперэстрогенемии и прогестерон-дефицитного состояния удлиняется время пролиферации эндометрия, это приводит к развитию гиперплазии эндометрия и маточным кровотечениям, которые выявляются у 50–60% женщин с ожирением. Для девушек с ожирением в большей степени характерны такие нарушения менструальной функции, как олигоменорея (20,9%), дисменорея (22,5%), аномальные маточные кровотечения пубертатного периода (15,9%), первичная и вторичная аменорея (3,8 и 19,8% соответственно). У 17% обследуемых имеют место сочетания нарушений менструальной функции.
Наличие ожирения является отягощающим фактором, который значительно снижает репродуктивный потенциал девушек. При достижении детородного возраста частота бесплодия у женщин с ожирением составляет 33,6% по сравнению с 18,6% женщин с нормальной массой тела. Установлено, что у 74,5% девушек-подростков с ожирением встречаются заболевания, снижающие репродуктивное здоровье.
В эпидемиологическом исследовании 3538 детей города Кемерова (из которых 1212 детей – с избыточной массой тела и ожирением) также была выявлена связь между менструальной дисфункцией у девочек-подростков и степенью ожирения. Кроме того, установлена связь с типом отложения жира. Например, при висцеро-абдоминальном фенотипе ожирения, даже при его небольших степенях или избытке веса, характерно развитие гипоменструального синдрома, позднее становление менструальной функции, а также ассоциированные с нарушением менструального цикла гормональные нарушения: повышение уровня тестостерона и лептина в крови, гиперинсулинизм. В то же время при равномерном отложении жира или глютеофеморальном
его фенотипе сходные нарушения сопряжены с прогрессированием ожирения и его высокой степенью.
С практической точки зрения важно заметить, что своевременная коррекция массы тела приводит к нормализации менструального цикла и восстановлению фертильности даже без применения дополнительной терапии.
Так, в ряде исследований было показано, что потеря массы тела на 5% и более у пациенток с ожирением приводила к снижению уровня инсулина и ИФР-1 в крови, повышению секс-стероидсвязывающего глобулина и, как итог, к восстановлению цикличности менструаций у пациенток с синдромом поликистозных яичников. Патогенетически это связано, вероятнее всего, с нормализацией уровня инсулина, пролактина и вторичным снижением яичниковой гиперандрогении.
Таким образом, наличие ожирения является существенным фактором риска в формировании патологии репродуктивной системы у девочек. При этом для пациенток с избыточным весом наиболее характерен ранний дебют пубертата, нарушения менструального цикла. В дальнейшем может развиться вторичный поликистоз яичников с формированием стойких ановуляторных циклов, гиперандрогении, что может обусловить высокую частоту бесплодия у пациенток с ожирением и снижать резерв репродуктивного здоровья.